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工艺优化中杂质来源的分析
发布时间:2019-05-20 11:02:30 浏览次数:180次

由于每一个项目的开发过程及重点都不尽相同,在这里只是想简单探讨一下合成工艺中杂质研究的一些思路:

 

   原料SM经过四步反应、三个中间体得到APIAPI至少会涉及IMPAIMPBIMPC等杂质,其中IMPAIMPB是已知杂质,而IMPC是未知杂质。从大类分,IMPC的产生有两种途径,一类是在最后一步反应条件下生成的,另一类是前步骤的残留物质,再有就是残留的中间体或者起始物料的杂质经过多步反应生成

1、由产物API生成 

实际上这是一个反应的连续反应, 对于IMPC来说API就是是中间体,IMPC的含量往往与时间有关系。这种杂质的验证还是比较容易的可以取少量纯度很高的API在合适的反应条件下进行破坏,如果IMPC的含量升高,这就表明IMPC确实是起源于API的进一步反应或者降解

例如:N烷基化反应 

烷基或者芳香胺与溴乙烷反应生产N-乙基胺衍生物,但是N-乙基胺胺衍生物能够与溴乙烷继续反应得到N,N-二乙基胺衍生物,后者几乎是无法完全避免的,或多或少都会产生。为了尽量降低后者的含量,我们可以将溴乙烷滴加到烷基或者芳香胺中,使得反应过程烷基或者芳香胺始终处于远远过量的状态,多烷基化的产物自然就能降低。

2、由中间体C生成

对于这个生成IMPC的反应,是一个与生成API平行反应,最后一个中间体C既是API的原料,也是IMPC的原料,APIIMPC的生成就是一个竞争关系。改变APIIMPC生成比例最好方式就是通过改变反应速率常数差值,可以通过调整反应的温度、压力、pH值、溶剂类型等参数来实现。

例如:酮的肟化反应 

假定上述反应中,酮的肟化反应以生成反式产物为主,但是顺式产物或多或少都是存在的。由于肟化反应涉及极性中间体,故反应对溶剂极性、pH值、温度十分敏感。我们应该选择大极性的溶剂,体系pH值应当维持在适当的范围,温度也应该选择合理的参数

3、由残留的SM、AB生成 

任何一个化学反应中,产物中通常都会有原料的残留,这些物质可能在下一步参与反应生成杂质,离的越近的中间体越有可能残留。中间体C残留B的可能性最大,越往前的中间体残留的可能性越小,此处就以残留的B为例进行说明。

这种杂质的来源很好判断,只要我们认为加大最后一步反应中B的含量,考察一下IMPC的变化即可得出结论。如果IMPC含量与中间体B的含量之间有正相关性,很大程度上说明IMPC是由B生成的;如果B的含量与IMPC的含量之间没有什么相关性,那么IMPC多半与B没有关系。

例如:N烷基化反应中先后与溴乙烷、2-溴丙烷反应 

烷基或者芳香胺与溴乙烷反应生成N-乙基胺化合物,继续与2-溴丙烷反应得到N,N-乙基,异丙基胺化合物,如果N-乙基胺化合物中残留有没有完全反应的烷基或者芳香胺,烷基或者芳香胺将在第二步反应中与2-溴丙烷反应生成N-异丙基胺化合物,甚至是N,N-二异丙基胺化合物。为了能够避免这种杂质的生成,提高中间体N-乙基胺化合物的纯度非常关键,首先要使得第一步反应中的原料尽量反应完全,其次可以采用结晶、萃取等方法将中间体N-乙基胺化合物提纯。

4、杂质是中间体的杂质生成

 

如图所示,中间体B既能生成C,还可以生成C中的某一个杂质C1C1在下一步反应条件下继续反应就生成了IMPC。IMPC的直接来源是C1但是,IMPC的源头还是中间体B,有一些杂质的源头甚至更远。这是最为复杂的一种杂质,不仅要求我们认识清楚最后一步反应,还得详细考察之前的每一步反应,追溯到杂质的真正起源,在源头将其控制住。

例如:对氨基苯甲酸甲酯的反应

原料与溴乙烷、2-溴丙烷反应,最后将酯水解生成N,N-乙基,异丙基氨基苯甲酸,第一步的反应如果控制不好就会产生N,N-二乙基氨基苯甲酸甲酯,该物质可能乙酯会残留到第二个中间体中,经过水解得到N,N-二乙基氨基苯甲酸,这个杂质的源头就是第一个中间体中的一个杂质,想要控制这个杂质的含量就必须控制第一步反应。

综上所述,无论任何反应中的杂质研究,对反应过程及反应机理的分析是必不可少的。因此,只有扎实的理论基础,才能对反应做出准确的分析及判断,从而增加杂质分析的精准度,提高杂质研究的效率。

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